Karcinom želuca – sve o ovoj bolesti

Karcinom želuca važan je medicinski problem. Češći je u muškaraca nego u žena u omjeru 1: 1,37. Pojavnost bolesti je češća nakon pedesete godine života. Karcinom želuca je kod muškaraca na četvrtom mjestu, a kod žena na petom mjestu među svim karcinomima.

Učestalost obolijevanja od malignoma želuca znatno je viša u nekim zemljama (Japan, Čile, Irska i Finska), što upućuje na postojanje nekoliko etioloških čimbenika u nastanku bolesti.

Etiološki čimbenici su za sada nepoznati, a jedan od mogućih je način prehrane. Države s visokom stopom obolijevanja od karcinoma želuca imaju visoku potrošnju ribe i/ili upotrebu jakih začina. Krvna grupa A jače je zastupljena u oboljelih. Veća učestalost obolijevanja muškaraca povezuje bolest sa spolom, a češća pojavnost nakon pedesete godine života sa životnom dobi. U bolesnika s atrofičnim gastritisom i aklorhidrijom te u bolesnika s kroničnim ventrikularnim ulkusom karcinom želuca je češći.

Kirurško liječenje jedini je način koji obećava eventualno izlječenje. Sam ishod operacije i prognoza ovisi o rasprostranjenosti i o biološkim karakteristikama bolesti. Treba naglasiti da dob bolesnika, koja je nekada bila ograničavajući čimbenik, danas nema bitnije značenje u odabiru metoda liječenja.

Unatoč znatnom napretku u dijagnostici i kirurškom liječenju, karcinom želuca vrlo se često otkriva u uznapredovalom stadiju pa je petogodišnje preživljavanje vrlo skromno. Pored toga, visoka rezistencija na iradijacijsku terapiju i kemoterapiju taj problem još više komplicira.

Epidemiologija

Adenokarcinom želuca (obično se naziva karcinom želuca) čini više od 95 posto svih malignih bolesti želuca. Svake godine se u svijetu otkrije oko 800 000 novih slučajeva, a 650 000
ljudi umire od posljedica te bolesti. Karcinom želuca bio je vodeći uzrok smrti od zloćudne bolesti početkom 20. stoljeća. U svijetu postoje znatne razlike u incidenciji, prevalenciji i stopi mortaliteta, međutim nakon 1950. smanjuje se pojavnost karcinoma želuca i stopa smrtnosti i u područjima s visokom i u područjima s niskom učestalosti bolesti. Karcinom želuca sada je na drugom mjestu uzroka smrti povezanih s karcinomima u svijetu. Costa Rica i Japan imaju najveću pojavnost adenokarcinoma želuca u svijetu. U Japanu se dijagnosticira 78 novih slučajeva na 100 000 muškaraca i 33 nova slučaja na 100 000 žena godišnje. Slijede Kina te istočna i središnja Europa.

Po histološkoj klasifikaciji adenokarcinoma želuca (Lauren, 1965. godine) postoje dva osnovna podtipa: intestinalni (ekspanzivni ili dobro diferencirani) i difuzni (infiltrativni ili loše diferencirani).

Do smanjivanja pojavnosti karcinoma želuca došlo je zbog smanjivanja incidencije intestinalnog podtipa, dok se učestalost difuznog podtipa povećavala. Incidencija i mortalitet karcinoma želuca povećavaju se s godinama života, a vrhunac je u sedmom i osmom desetljeću života. Većina karcinoma želuca u bolesnika starijih od četrdeset godina intestinalnog su podtipa, dok je u mlađih češći agresivniji difuzni podtip.

Bitne svjetske varijacije u pojavnosti karcinoma želuca daju elemente za pretpostavke o velikom utjecaju okoliša na njegovo nastajanje. S iznimkom Japana, incidencija karcinoma želuca je obrnuto proporcionalno povezana sa socioekonomskim statusom.

Premda nije otkriven jasan čimbenik uzroka vezan za prehranu, incidencija karcinoma želuca u korelaciji je s visokim unosom soli te konzumacijom usoljene, ukiseljene, konzervirane ili dimljene ribe ili mesa (hrana koja sadrži visoke koncentracije soli, nitrata i nitrita).
Policiklički aromatski ugljikovodici u takvoj hrani mogu biti kancerogeni, a nitrati i nitriti mogu se pretvoriti u poznate aktivne kancerogene: N-nitrozamine. Pretpostavlja se da sol ima ulogu u razvoju kroničnoga atrofičnog gastritisa te da može povećati mutagenost hrane koja sadrži nitrate i nitrite te da može djelovati kao ko-kancerogen. U smanjenju svjetske incidencije karcinoma želuca, vjerojatno je ulogu imalo i povećano konzumiranje hrane koja je konzervirana putem hlađenja i smrzavanja te je time izbjegnuto uzimanje navedenih kancerogena.

Drugi čimbenici prehrane koji povećavaju rizik od nastanka karcinoma želuca uključuju hranu s malo masti i proteina te malo vitamina A i C.
Kod populacije koja uzima velike količine voća i povrća pokazano je smanjenje rizika nastanka karcinoma želuca za od 30 do 50 posto. I askorbinska kiselina i beta karoten koji se nalaze u svježem voću i povrću djeluju kao antioksidansi. Nadalje, askorbinska kiselina može spriječiti konverziju nitrita u N–nitrozamine. Uzimanje vode iz bunara koja može sadržavati velike koncentracije nitrata ili Helicobacter pylori također može biti rizični čimbenik za nastanak karcinoma želuca. Pušenje cigareta također povećava relativni rizik od nastanka karcinoma želuca, međutim konzumacija alkohola izgleda nema utjecaja na povećanje rizika.

Patogeneza

Adenokarcinom želuca vjerojatno nastaje kroz nekoliko stupnjeva procesa karcinogeneze u kojem naslijeđene ili stečene genetske komponente dolaze pod utjecaj različitih okolišnih čimbenika kroz određeno vrijeme. Rezultat je toga nakupljanje genetskih mutacija koje se manifestiraju kao prekancerozne lezije (kronični atrofični gastritis, adenomi želuca, intestinalna metaplazija i displazija želuca) i karcinom. Rizik u nekim obiteljima može biti povećan i osam puta, što govori o uključenosti nekog nasljednog čimbenika. Jedan povijesni primjer genetske predispozicije za razvoj karcinoma želuca je obitelj Bonaparte: Napoleon, njegov otac i djed umrli su od karcinoma želuca. Ukupno osam bliskih rođaka u četiri generacije obitelji Bonaparte oboljelo je od karcinoma želuca.

O patogenezi difuznog tipa karcinoma želuca zna se razmjerno malo. Pretpostavlja se da mu prethode dva tipa prekanceroznih lezija: nemetaplastična displazija i globusna displazija.

Patogeneza intestinalnog tipa je, smatra se, neprekidna progresija lezija sluznice koja se pojavljuje tijekom dva ili tri desetljeća.

Akutni površinski gastritis progredira u kronični gastritis te onda u kronični multifokalni atrofični gastritis s razvojem intestinalne metaplazije te konačno u karcinom. Procjenjuje se da 10 posto pacijenata s kroničnim atrofičnim gastritisom razvija karcinom želuca tijekom petnaest godina. Međutim, gastritis je široko rasprostranjen u populaciji, a u većini slučajeva nema daljnje progresije osim ako želudac nije izložen drugim čimbenicima koji uglavnom i dalje ostaju nepoznati.

Epidemiološki podaci govore da je infekcija s Helicobacter pylori također rizični čimbenik za nastanak karcinoma želuca.
Helicobacter pylori može se naći u velikom broju slučajeva, ali ne i u svih pacijenata s karcinomom želuca. Visoka učestalost te infekcije dokumentirana je u područjima s visokim rizikom od karcinoma želuca, uz iznimku Afrike gdje je infekcija s Helicobacter pylori česta, dok karcinom želuca ostaje i dalje rijedak. Studije procjenjuju da infekcija tom bakterijom nosi 60 postotni rizik za nastanak karcinoma želuca u određenoj populaciji.

Postoje uvjerljivi dokazi koji sugeriraju da je karcinom želuca češći u pojedinaca kod kojih je prethodno učinjena resekcija želuca zbog benigne bolesti. Zanimljivo, u Japanu parcijalna resekcija želuca čini se ima protektivni učinak na razvoj karcinoma želuca, vjerojatno zbog odstranjivanja većeg dijela ciljnog organa u populaciji s visokim rizikom. Postoji li dugotrajan rizik od nastanka karcinoma želuca zbog tzv. gastrektomije uzrokovane lijekovima nakon produljene upotrebe antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe, još nije poznato.

Rizik od nastanka karcinoma želuca također je povećan u bolesnika s kroničnim gastritisom povezanim s pernicioznom anemijom. Perniciozna anemija karakterizirana je atrofijom sluznice fundusa, gubitkom parijetalnih i glavnih stanica, hipoklorhidrijom i hipergastrinemijom. Pojavljuje se u tri posto populacije starije od 60 godina. Rizik od nastanka karcinoma želuca je dvostruko veći u bolesnika s pernicioznom anemijom koja traje dulje od pet godina. Menetrierova bolest (gigantski hipertrofični gastritis) također je povezana s povećanim rizikom. Drugi rizični čimbenici uključuju ingestiju alfatoksina, obiteljsku anamnezu, krvnu grupu A, određena izlaganja vezana za zanimanje te za Epstein–Bar virus.

Hiperplastični polipi su među najčešćim polipima i čine od 28 do 75 posto svih polipa želuca. Obično se nalaze kao slučajan nalaz prilikom endoskopije. Lezije obično nastaju na podlozi kroničnog atrofičnoga gastritisa, koji je najčešće sekundaran infekciji Helicobacter pylori. Eradikacija bakterije može dovesti do regresije polipa. Premda hiperplastični polipi nisu neoplastični, povremeno se mogu razviti displastične promjene. Adenokarcinom se nalazi u dva posto hiperplastičnih polipa. Kada se pronađu, indicirana je endoskopska polipektomija radi histološkog pregleda. Adenomatozni polipi pokazuju određeni rizik malignosti. Čine 10 posto svih polipa želuca. Adenokarcinom želuca može se naći čak u 21 posto slučajeva. Endoskopska polipektomija je zadovoljavajuće liječenje odstrani li se cijeli polip. Zbog povećanog rizika koincidentnog karcinoma želuca, bolesnike s adenomatoznim polipima potrebno je pratiti serijskim endoskopskim pregledima.

Simptomi

Karcinom želuca, kao i većinu zloćudnih tumora, teško je dijagnosticirati u ranoj fazi jer ne postoje jasni znakovi i simptomi. Većina bolesnika opisuje nespecifične gastrointestinalne tegobe: spora probava, osjećaj punoće nakon uzimanja jela, podrigivanje, povremeno povraćanje, nedostatak teka, osjećaj brzog punjenja želuca pri uzimanju hrane te stalan osjećaj pritiska u području epigastrija. Bolesnik osjeća zamor, gubitak energije i zainteresiranosti, mučninu koja se pojavljuje prije doručka ili poslije jela. Simptomi podsjećaju na simptome povezane s brojnim nemalignim gastrointestinalnim bolestima. Osjeća se i gađenje prema hrani, osobito prema mesu te podrigivanje koje je praćeno mirisom i okusom na trulež.

Učestalost glavnih simptoma

gubitak težine 62%
abdominalna bol 52%
mučnina 34%
anoreksija 32%
melena (crna stolica) 20%
rani osjećaj sitosti 17%
bol ulkusnog tipa 17%
disfagija (otežano gutanje) 16%

Ne postoje fizikalni znakovi specifični za rani karcinom želuca. Okultno krvarenje je prvi znak koji govori kako se “nešto” zbiva u probavnom traktu. Ostali znaci dolaze u kasnijoj fazi bolesti, često kada je prekasno za kurativnu resekciju.

Kasni simptomi uključuju bolove i to najčešće poslije jela. Noću su bolovi najjači. Bol je obično stalna, ne širi se te se ne smanjuje nakon uzimanja hrane. Kod nekih se bolesnika bol može privremeno smanjiti uzimanjem antacida i antisekretornih lijekova.

U fizikalne znakove u poodmaklom stadiju bolesti ubrajaju se palpabilna masa u abdomenu, palpabilni supraklavikularni limfni čvor (Virchowljev čvor) ili periumbilikalni limfni čvorovi (znak sestre Josefine), peritonealne metastaze koje se digitorektalno palpiraju (Blumerov znak), palpabilne mase na ovariju (Kruckenbergovi tumori), hepatomegalija, ascites i kaheksija. Anemija je prisutna u 40 posto pacijenata. Krvarenje u obliku hematemeze je rijetko i pojavljuje se u pet posto slučajeva. Jače melene simptomi su kasnog stadija. Pojavljuje se i povećana temperatura. Povraćanje je najčešće posljedica lokalizacije tumora (kardija, pilorus), a mršavljenje je posljedica neuzimanja hrane i tekućine. Nastaje opća dehidracija i kaheksija (teško i iscrpljujuće stanje cjelokupnog organizma karakterizirano padom tjelesne težine, općom slabošću i malaksalošću).

Kod manjeg broja bolesnika karcinom želuca se najprije manifestira akutnim abdominalnim stanjem koje zahtijeva hitnu operaciju (perforacija želuca, opstrukcija ili masovno krvarenje iz gornjega gastrointestinalnog trakta).

Klinička slika vezana je i za smještaj primarnog tumora pa tako možemo razlikovati latentni oblik koji daje neodređene tegobe, a obično je vezan za lokalizacija na korpusu. Nadalje možemo razlikovati opstruktivni oblik vezan za primarni tumor smješten na kardiji i pilorusu te atipične oblike kliničke slike.

Dijagnostika

Anamneza i fizikalni pregled, uz laboratorijske testove i pretrage, ključni su u postavljanju sumnje na karcinom želuca. Iako se mnogi tumorski markeri mogu povezati s karcinomom želuca, ne postoje oni koji pomažu u postavljanju rane dijagnoze.

U prošlosti, radiološka pretraga korištenjem barijeva kontrasta gornjeg gastrointestinalnog trakta bila je standardna metoda dijagnoze.

Endoskopska pretraga je najučinkovitija dijagnostička pretraga.

U ranom stadiju karcinom želuca može se predočavati kao polipoidna promjena, ravna lezija slična plaku ili kao plitki ulkus. Uznapredovale lezije su tipično ulcerirane. Jedino se biopsijom može definitivno diferencirati benigna od maligne promjene. Uzme li se sedam ili više endoskopskih biopsija, dijagnostička točnost može dosegnuti i 98 posto. Dodatno se za citološki pregled može uzeti uzorak četkicom čime se dijagnostička točnost dodatno povećava. Kad se promatra zasebno, endoskopska citološka pretraga je nešto bolja od endoskopske biopsije. Materijal za biopsiju i citološku pretragu mora se uzeti s dijela sluznice koja se nalazi odmah uz ulkus jer se biopsijom samog ulkusa često nađu samo znakovi nekroze. Točnost u postavljanju dijagnoze kombinirane biopsije i citologije može biti i 100 posto. Fleksibilna endoskopija postala je metoda izbora za utvrđivanje dijagnoze karcinoma želuca. Rani karcinom želuca, tj. karcinom ograničen na sluznicu može se u nekim slučajevima tretirati lokalnom ekscizijom te je stoga točno određivanje dubine infiltracije karcinoma u stijenku želuca iznimno važno jer omogućuje procjenu limfatičke diseminacije karcinoma.

Endoskopski ultrazvuk ima najveću senzitivnost i specifičnost kada je riječ o dubini invazije neoplazme kroz želučanu stijenku, dok se CT određuje zahvaćenost limfnih čvorova i metastatskih promjena.

Visoka točnost dijagnoze ubrzala je screening programe u populacijama visokog rizika. U Japanu se provodi masovni screening na razini nacije od 1960. godine. Zbog toga što je incidencija karcinoma želuca u Japanu oko 10 puta veća nego u SAD-u, Japan je idealan za masovni screening kojim je otkriven karcinom želuca u 0,12 posto provjerene populacije. Program je znatno povećao učestalost otkrivanja ranog karcinoma želuca, a smanjio broj pacijenata s uznapredovalim karcinomom želuca te smanjio broj smrti od toga karcinoma. U većini drugih zemalja, međutim, zbog manje incidencije karcinoma želuca studije nisu pokazale znatan cost-benefit doprinos masovnog screeninga te se on ne preporučuje.

Kirurško liječenje karcinoma želuca

Kirurška resekcija jedini je način liječenja koji nudi mogućnost izlječenja bolesnika s karcinomom želuca. Preoperacijski se donosi odluka o karakteru kirurškog liječenja dok se intraoperacijski donosi odluka o proširenosti same resekcije koju zahtijeva potencijalna kurativna operacija.

Cilj svih kurativnih kirurških pristupa karcinomu želuca trebao bi biti potpuna resekcija tumora na kraju operacije, bez rezidualne maligne bolesti.

Operacija kod koje se neoplazma potpuno ne odstranjuje ne poboljšava prognozu bolesti te se mora smatrati palijativnim zahvatom. Odabir pravilne kirurške procedure radi kurativne resekcije primarno je određen smještajem primarnog tumora u želucu te potrebom resekcije tkiva u krugu od najmanje šest centimetara od tumora. Za karcinome distalne trećine želuca može se učiniti ili subtotalna resekcija ili (totalna) gastrektomija. Danas nije jasno definirano da li je za bolesnika s karcinomom distalne polovine želuca optimalan način kirurškog liječenja subtotalna resekcija želuca ili gastrektomija. U studiji Italian Gastrointestinal Tumour Study Group pokazalo se kako je petogodišnje preživljenje bolesnika sa subtotalnom resekcijom bilo nešto veće u usporedbi s bolesnicima s gastrektomijom (65,3%: 62,4%). Stoga je za bolesnike s karcinomom distalne polovine želuca optimalan kirurški pristup subtotalna resekcija želuca s limfadenektomijom prvog i drugog reda limfnih čvorova.

Jasna definicija pojma radikalnog kirurškog zahvata ključna je za interpretaciju rezultata liječenja. Glavne odrednice radikalne resekcije uključuju opseg resekcije želuca i opseg resekcije limfnih čvorova.

Odgovarajuća gastrektomija uključuje histološki negativne resekcijske rubove. Resekcija želuca stoga može biti parcijalna ili subtotalna, ako je tumor smješten distalno, a kod proksimalno smještenih tumora nužna je gastrektomija. Zbog intramuralnog širenja karcinoma duž stijenke želuca, potrebno je kod radikalnih resekcija postaviti granice resekcije od 8 do 10 centimetara proksimalno, odnosno distalno od makroskopski vidljivih rubova tumora. Nemogućnost izvođenja takve resekcije želuca i postizanja histološki negativnih rubova iznimno je loš prognostički čimbenik.

Tehnički aspekti resekcije karcinoma želuca

Najbolji način rekonstrukcije probavnog trakta nakon gastrektomije je upotreba izdvojene vijuge (Roux-en-Y) sa 60 centimetara dugačkom vijugom jejunuma kako bi se spriječio refluks žuči. Također se može kreirati spremnik radi povećanja volumena i posljedično manjim tegobama vezanim uz pojavu rane sitosti. Hunt-Lawrenceov spremnik kreira se od dugačke vijuge jejunuma (80 centimetara) koja se ispod anastomoze s jednjakom presavije i kreira laterolateralna anastomoza u duljini od 10 centimetara. Kod parcijalne gastrektomije moguće je kreirati anastomozu s vijugom jejunuma retrokolično (Reichel-Polya) ili antekolično (Krönlein).

Palijativno liječenje karcinoma želuca

Približno od 20 do 30 posto bolesnika prezentira se u završnom stadiju bolesti. Palijativnom metodom ne rješava se osnovna bolest već samo jedna od njezinih komplikacija kao što su krvarenje, opstrukcija ili kompresija okolnih struktura (žučnih putova ili debelog crijeva). Palijativna resekcija preporučuje se kad god je to moguće jer samo premoštenje opstruirajuće distalne lezije (bez resekcije) dovodi do poboljšanja u manje od 50 posto bolesnika. Pacijenti s difuznom metastatskom bolesti koji nemaju krvarenja ili opstrukcije ne bi se trebali podvrgnuti operativnom zahvatu.

Kemoterapija i radioterapija

Posljednjih tridesetak godina dosta se govorilo o učinkovitosti kemoterapije u liječenju karcinoma želuca. Tek su posljednjih godina metaanalize dokazale pozitivan učinak na petogodišnje preživljavanje u operiranih bolesnika.

Danas se u liječenju primjenjuju dvije vrste kemoterapije: adjuvantna i neoadjuvantna kemoterapija. Adjuvantna se primjenjuje u bolesnika nakon učinjenoga kurativnog kirurškog zahvata dok se neoadjuvantna primjenjuje u bolesnika s neoperabilnim procesom, a radi smanjivanja tumorske mase. Neoadjuvantna kemoterapija, nažalost u nevelikom broju bolesnika, dovodi do smanjenja procesa i time povećava broj kurativnih resekcija. Karcinom želuca je izuzetno rezistentan na radioterapiju, te se radioterapija koristi isključivo uz kemoterapiju.

Zaključak

Karcinom želuca, unatoč napretku u liječenju, ostaje veliki sociomedicinski problem. Poodmakli stadij bolesti u vrijeme postavljanja dijagnoze smanjuje šansu za kurativni kirurški zahvat koji jedini, uz provedenu kemoterapiju, daje šansu za izliječenje ove bolesti. U većini zemalja, tako i u Hrvatskoj, ne postoji probir (screening) program populacije, stoga se pojedincima koji primijete neki od, u tekstu navedenih, simptoma preporuča javiti nadležnom liječniku koji će ih uputiti specijalisti na daljnju medicinsku obradu. Otkrivanje karcinoma želuca u ranom stadiju povećat će vjerojatnost pozitivnog ishoda liječenja.